Giai đoạn đầu sự nghiệp

Từ năm 10 tuổi, Nainggolan thi đấu cho đội bóng địa phương K.F.C. Germinal Beerschot.[2] Sau đó, anh được một tuyển trạch viên người Thụy Sĩ Alessandro Beltrami phát hiện tài năng và đưa đến Ý thi đấu cho Piacenza tại giải Serie B vào năm 2005.[3] Sau bốn năm thi đấu tại Serie B, anh đã chuyển đến câu lạc bộ Cagliari tại giải Serie A.[4]

Cagliari

Ngày 27 tháng 1 năm 2010, Nainggolan được đem cho mượn tại câu lạc bộ Cagliari Calcio[5], với điều khoản cho phép đội bóng vùng Sardinia có quyền mua anh sau khi kết thúc mùa giải. Anh có trận đấu đầu tiên tại giải đấu cao nhất nước Ý vào ngày 7 tháng 2, trong trận thua Inter Milan 3-0.

Ngày 21 tháng 6 năm 2010, Cagliari chính thức mua Nainggolan. Ngày 29 tháng 9 năm 2013, anh ghi bàn từ cú sút xa giúp Cagliari giành lại 1 điểm trước Inter Milan.[6] Tháng 10 năm 2013, sau ba mùa bóng thường xuyên thi đấu ở vị trí chính thức, hợp đồng giữa anh và Cagliari được gia hạn đến năm 2016.[7] Anh đã có tổng cộng 7 bàn thắng cho Cagliari tại Serie A sau 131 lần ra sân trước khi đến AS Roma vào tháng 1 năm 2014.[8]

AS Roma

Ngày 7 tháng 1 năm 2014, Nainggolan được đem cho mượn tại AS Roma với mức phí 3 triệu € và đội bóng thủ đô được quyền ưu tiên mua anh với mức phí 6 triệu € vào năm sau.[9]

Nainggolan có trận đấu đầu tiên cho Roma vào ngày 9 tháng 1 năm 2014, trong chiến thắng 1–0 trước U.C. Sampdoria tại Coppa Italia.[10] Ngày 22 tháng 2 năm 2014, Nainggolan có bàn thắng đầu tiên cho AS Roma và đó cũng là bàn thắng duy nhất trong trận đấu với Bologna.[11] Bàn thắng thứ hai, vào ngày 19 tháng 4, cũng là bàn thắng duy nhất giúp Roma thắng ACF Fiorentina và có được suất tham dự UEFA Champions League vào mùa sau.[12]

Ngày 14 tháng 12 năm 2014, anh ghi bàn thắng duy nhất trong trận đấu với Genoa tại Serie A.[13]

Trong trận đấu đầu tiên của Roma tại UEFA Champions League 2015-16 với Barcelona, Nainggolan đã có pha vào bóng từ phía sau khiến cầu thủ Rafinha của đối phương bị rách dây chằng đầu gối và nghỉ thi đấu đến hết giải.[14] Ngày 25 tháng 3 năm 2016, anh ghi bàn thắng ở phút 85 giành lại 1 điểm cho Roma trước Inter Milan tại vòng đấu thứ 30 Serie A.[15]

Ngày 18 tháng 11 năm 2017, Nainggolan có cú sút thành bàn từ ngoài vòng cấm giúp Roma giành chiến thắng 2-1 trước Lazio trong trận derby thành Rome.[16] Trong trận bán kết lượt đi UEFA Champions League 2017-18 với Liverpool, Nainggolan là người châm ngòi cho cả hai bàn vào lưới Liverpool nhưng Roma đã để thua đậm đội bóng Anh 5-2.[17] Trong trận lượt về sau đó một tuần, anh đã bất cẩn tạo điều kiện cho Liverpool mở tỉ số nhưng đã lập cú đúp ở những phút cuối, trong đó có một quả phạt đền giúp Roma giành chiến thắng 4-2, nhưng thua chung cuộc 7-6.[18]

Inter Milan

Ngày 26 tháng 6 năm 2018, Nainggolan ký hợp đồng với Inter Milan sau khi hoàn thành vụ chuyển nhượng trị giá 33 triệu £ (trong đó Inter trả 21 triệu £ cùng với hai cầu thủ Davide Santon và Nicolò Zaniolo).[19]